來源：nature,生物通翻譯
一個(gè)國(guó)際研究小組希望找到對(duì)SARS-CoV-2具有遺傳抗性的人，以期開發(fā)新的藥物和治療方法。
想象一下，有人天生就對(duì)SARS-CoV-2有抵抗力，從來不用擔(dān)心感染COVID-19或傳播病毒。如果你有這種超能力，研究人員想見你，讓你加入他們的研究。
在2021年11月發(fā)表在《自然免疫學(xué)》上的一篇論文中，一個(gè)國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始在全球范圍內(nèi)尋找那些在基因上能夠抵抗大流行病毒感染的人。該團(tuán)隊(duì)希望，識(shí)別出保護(hù)這些個(gè)體的基因，可能有助于開發(fā)病毒阻斷藥物，不僅保護(hù)人們免受COVID-19的感染，還能防止他們將感染傳遞給他人。
美國(guó)國(guó)家癌癥研究實(shí)驗(yàn)室的免疫遺傳學(xué)家瑪麗·卡林頓說:“這是一個(gè)很棒的想法。”“真的，這樣做很明智。”
但并不能保證成功。比利時(shí)魯汶天主教大學(xué)的兒科免疫學(xué)家和醫(yī)生伊莎貝爾·梅茨(Isabelle Meyts)說，如果對(duì)冠狀病毒SARS-CoV-2存在遺傳抗性，那么可能“只有少數(shù)”人具有這種特征。
“問題是如何找到這些人，”圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)的傳染病專家Sunil Ahuja說。“這是非常具有挑戰(zhàn)性的。”
盡管如此，這項(xiàng)研究的作者，包括雅典學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)的免疫學(xué)家Evangelos Andreakos說，他們有信心找到他們的目標(biāo)。“即使我們只確定了一個(gè)，它也將是非常重要的，”他說。
第一步是將搜索范圍縮小到那些在沒有保護(hù)的情況下與病人長(zhǎng)期接觸，且檢測(cè)結(jié)果未呈陽性或?qū)Σ《緵]有免疫反應(yīng)的人。特別有趣的是那些與受感染的伴侶共用一個(gè)家和一張床的人。
尋找導(dǎo)致嚴(yán)重COVID的基因
這個(gè)由來自巴西、希臘等世界各地10個(gè)研究中心的共同作者組成的團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)招募了大約500名可能符合這些標(biāo)準(zhǔn)的候選人。自他們的論文發(fā)表不到兩周以來，又有600人聯(lián)系了他們，其中包括一些來自俄羅斯和印度的人，建議自己為可能的候選人。
來自紐約洛克菲勒大學(xué)的遺傳學(xué)家和研究合著者Jean-Laurent Casanova說，人們的反應(yīng)著實(shí)令人驚訝。“我從來沒有想過，那些接觸過病毒但是沒有被感染的人會(huì)聯(lián)系我們。”
目標(biāo)是招募至少1000人，他們已經(jīng)開始分析數(shù)據(jù)。
未來的巨大挑戰(zhàn)
但Ahuja認(rèn)為，考慮到證明候選者高度暴露于病毒的困難，研究人員可能面臨一項(xiàng)幾乎不可能完成的任務(wù)。他們必須確認(rèn)，當(dāng)這對(duì)夫婦彼此密切接觸時(shí)，患病的伴侶正在釋放高劑量的活病毒。
但是很少能找到那些符合這些標(biāo)準(zhǔn)并定期進(jìn)行檢測(cè)的夫婦，他說。Ahuja補(bǔ)充說，許多人現(xiàn)在已經(jīng)接種了疫苗，這可能掩蓋了對(duì)該病毒的任何遺傳抗性，這進(jìn)一步限制了可供研究的人群。
一旦他們確定了可能的候選者，研究人員將把這些人的基因組與感染者的基因組進(jìn)行比較，尋找與耐藥性相關(guān)的基因。任何競(jìng)爭(zhēng)者基因都將在細(xì)胞和動(dòng)物模型中進(jìn)行研究，確認(rèn)與耐藥性的因果關(guān)系，并建立起作用機(jī)制。
卡薩諾瓦的團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了使人們更容易感染嚴(yán)重COVID-19的罕見突變，但他們現(xiàn)在正從易感性轉(zhuǎn)向耐藥性。
在被稱為全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的基因調(diào)查中，其他研究小組對(duì)數(shù)萬人的DNA進(jìn)行了搜索，尋找單核苷酸變化——這通常只有微弱的生物學(xué)效應(yīng)，并確定了一些可能與降低感染易感性有關(guān)的候選基因。
其中一種是在O型血的基因中發(fā)現(xiàn)的，但它的保護(hù)作用很小，卡林頓說，而且不清楚它是如何被賦予的。
耐藥機(jī)制
新項(xiàng)目背后的研究人員假設(shè)了他們可能發(fā)現(xiàn)的耐藥性機(jī)制。最明顯的可能是，有些人的ACE2受體功能不全，而SARS-CoV-2利用ACE2進(jìn)入細(xì)胞。在一項(xiàng)未經(jīng)同行評(píng)審的預(yù)打印的GWAS研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能存在于減少ACE2基因表達(dá)和降低感染風(fēng)險(xiǎn)的罕見突變之間的聯(lián)系。
這種機(jī)制以前曾在艾滋病背后的HIV病毒身上觀察到。從20世紀(jì)90年代開始，Ahuja和Carrington參與了一項(xiàng)工作，幫助識(shí)別一種罕見的突變，這種突變會(huì)使白細(xì)胞上的CCR5受體失效，從而阻止艾滋病病毒進(jìn)入白細(xì)胞。
“這些知識(shí)真的很有用，”卡林頓說。這導(dǎo)致了一種艾滋病毒阻斷藥物的產(chǎn)生，兩個(gè)人在接受了來自攜帶兩份耐藥基因的捐贈(zèng)者的骨髓移植后，顯然也被清除了艾滋病毒。
其他對(duì)SARS-CoV-2有抵抗力的人可能有非常強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，特別是在他們鼻子內(nèi)部的細(xì)胞中。有些人可能發(fā)生了突變，從而增加了阻止病毒復(fù)制和重新包裝成新的病毒顆粒的基因，或者破壞細(xì)胞中的病毒RNA。
盡管面臨著挑戰(zhàn)，他還是對(duì)發(fā)現(xiàn)那些天生有抵抗力的人持樂觀態(tài)度。“我們有信心找到他們，”他說。
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